Die X-Men sind eine Gruppe von Mutanten - außergewöhnliche Individuen mit einzigartigen übermenschlichen Kräften -, die den Menschen beweisen wollen, dass sie keine Bedrohung darstellen, und es ist ihnen gelungen, einen ersten Erfolg zu erzielen, indem sie Magneto und seine Bruderschaft der bösen Mutanten vereitelten. Aber sie müssen feststellen, dass die Menschen eine direkte Bedrohung für ihr Überleben darstellen, als der militärische Extremist Colonel William Stryker ihre Schule belagert und ihren Anführer Professor Xavier gefangen nimmt. Sie mögen vom Frieden träumen, aber sie werden in einen Krieg mit genau den Menschen gezwungen, die sie schützen wollen. Die widrigen Umstände werden es erforderlich machen, sich mit einem alten Feind zu verbünden.