Im Mittelpunkt von Darwin's Game steht der 17-jährige Kaname Sudou, der die Online-Einladung eines Freundes zu einem Handyspiel namens Darwin's Game annimmt. Er hatte keine Ahnung, dass das Spiel einen Kampf zwischen den beiden Spielern beinhaltet und man sowohl im Spiel als auch im echten Leben sterben kann. Um den Kampf zu gewinnen, erhalten die Spieler ein Siegel, eine evolutionäre Fähigkeit, die von Spieler zu Spieler variiert, und nur die geschicktesten Spieler können das Spiel beenden und überleben. Kaname beschließt, das Spiel zu beenden, die Schöpfer des Spiels zu finden und sich an ihnen zu rächen.