Die animierte Abenteuerserie folgt dem 13-jährigen Milo Murphy, dem fiktiven Ur-Ur-Ur-Ur-Enkel des Namensgebers von Murphy's Law. Milo ist die Verkörperung von Murphys Gesetz, bei dem alles, was schiefgehen kann, auch schiefgehen wird. Aber er ist auf jede Möglichkeit vorbereitet, bewaffnet mit Wissen, einem Rucksack voller Vorräte und seinen furchtlosen Freunden Melissa und Zack. Gemeinsam, mit unendlichem Optimismus und Enthusiasmus, verwandelt das Trio jede Katastrophe in ein Abenteuer und ruiniert dabei oft Dakotas und Cavendishs Versuche, die Pistazien zu retten.